盐酸二甲双胍缓释片一致性评价 仿制药

Metformin Hydrochloride Extended-release Tablets

 山东省缓释制剂创新研发平台咨询：董主任Tel.13583107361  

盐酸二甲双胍已不再是一个单纯的降糖药，正逐步变成一个多功能保健品

降血糖 + 减肥 + 抗癌 + 延年益寿

阿卡波糖片和二甲双胍

  都是属于降糖的药物，可以降低糖尿病的药物，但是二甲双胍跟阿卡波糖片，他们的一个药理性质不一样，双胍类的二甲双胍，它是提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，通过抑制糖原异生和糖原分解，降低过高地单葡萄糖输出来降低脂肪酸氧化率，改善胰岛素的增敏性，减轻胰岛素的抵抗。

二甲双胍是推荐的一线用药，首选用药，二甲双胍主要就是治疗二型糖尿病，尤其是肥胖的患者使用，可以单独使用也可以跟阿卡波糖联合用药。阿卡波糖片，是属于葡萄糖苷酶抑制剂，那么主要是抑制酶，碳水化合物的吸收，降低餐后的血糖，也是作为二型糖尿病的一线用药，主要是降低餐后血糖。

盐酸二甲双胍膜控缓释片

    BE  餐前 餐后

化学名称为： 1,1-二甲基双胍盐酸盐。  

   其结构式为：

分子式:C₄H₁₁N_5·HCl 

分子量:165.63

缓释片组成  盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素等。

基本工艺  备料-制粒-压片

参比制剂

FDA认可的参比标准为BRISTOL MYERS SQUIBB的750mg、ANDRX LABS LLC和SANTARUS INC的1G剂型

CFDA公布参比制剂
序号	药品通用名	英文名称	商标名	规格	剂型	持证商	备注
6-24	盐酸二甲双胍缓释片	Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets	GLUCOPHAGE XR	0.5g	片剂(缓释片）	BRISTOL MYERS SQUIBB CO	美国橙皮书
12-52	盐酸二甲双胍缓释片	Metformin Hydrochloride Extended-release Tablets	Glucophage XR	0.5g	缓释片剂	Merck Serono Limited	原研进口

　

2.立题目的及依据^[1]

二甲双胍主要适用于单纯生活方式干预不能使血糖获得良好控制的2 型 糖尿病患者尤其是肥胖的2型糖尿病。对于成人糖尿病患者二甲双胍可用作初始治疗用于对单用磺腮类或磺服类与其他口服药联合用药治疗无效者，也可与磺服类或胰岛素合用以改善血糖控制。另外，二甲双胍还用于胰岛素依赖的1型糖尿病的辅助治疗。而那些对二甲双胍普通剂型不耐受或出现严重消化道反应，以及不方便一多次服药的糖尿病患者应首选二甲双胍缓释片。

二甲双胍的作用机制首先是改善肝脏和外周组织（如肌肉、脂肪等）对胰岛素的敏感性增加葡萄糖的摄取利用。 二甲双胍通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺昔酸环化酶的抑制，减少肝糖异生，降低肝糖输出以降低空腹血糖；抑制葡萄糖在肠道的吸收以降低餐后血糖抑制脂肪组织分解降低非脂化脂肪酸，减少对 胰岛β细胞的脂毒性。研究表明二甲双胍能增加胰高血糖素样肽( GLP-1)的分泌GLP-1，在2型糖尿病患者中可以促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出改善胰岛细胞的功能从而缓解高胰岛素血症。

长期临床实践证明，二甲双胍与其他口服降糖药相比，具有以下几个优点 : ①改善高血糖而不使体重增加；②降低血脂，减少动脉粥样硬化的险因素；③ 纠 正胰岛素抵抗、全面控制MS相关危险因素； ④单剂使用不引起低血糖； ⑤ 降低CRP，减轻炎症反应； ⑥无论轻、中、重度高血糖患者皆可应用 ；⑦不良反应小；⑧可作为基础药物且方便与其他降糖药合用发挥协同作用等。

目前使用的二甲双胍大部分是普通剂型临床应用时为了保证服药后达到有效血药浓度要求患者大剂量、多次服药。大剂量使用时吸收比例降低，致使胃肠 道内药物浓度过高，对胃肠道钻膜产生明显的刺激作用。近几年才开始应用于临床的二甲双胍缓释片弥补了普通剂型的种种不足，大大改善了患者的依从性。

二甲双胍缓释片在胃内吸收水分，膨胀形成凝胶，延长药物在体内的滞留时间，活性药物不断渗入胃肠壁细胞形成高浓度的“ 贮库” 再将药物持续、恒定释放入血液循环发挥降糖作用达到减轻胃肠道刺激和减少服用次数的目的。与食物一起服用时吸收量大约增加50 %食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影 响。与普通剂型相比，二甲双胍缓释片吸收延缓，到达血药浓度峰值的时间由3h延迟至7h。空腹状态下二甲双胍治疗浓度约为0.5 ~1.0μg/l 进食后则为1~2μg/ m l 。 稳态时二甲双胍缓释片维持血药浓度1μg / m l以上的时间约为5h , 而普通剂型仅为1.5h。

二甲双胍缓释片采用亲水基质的创新剂型的双胍类降糖药，在拥有相同降糖、调脂作用的同时，克服了普通剂型的“突释”现象使有效成份从缓释骨架材料中缓慢释放药物在体内的有效浓度更平稳 、更持久不良反应的发生率明显 减少服药更方便、更合理大大提高了患者的依从性，无疑是糖尿病患者更好的选择。二甲双胍缓释片必将拥有广泛的应用前景。

所以在我公司现有盐酸二甲双胍缓释片片批文的基础上，启动仿制药质量和疗效一致性评价，以便做到与参比制剂在质量和疗效上均一致，达到临床使用的可替代。

3.国内外上市情况

1）上市情况

盐酸二甲双胍45年前由Lipha公司推出用于口服糖尿病治疗药物，2001年由Bristol-Myers Squibb公司推出用于治疗II型糖尿病的缓释片剂。

盐酸二甲双胍缓释片GLUCOPHAGE XR为该类制剂最早注册申报时间的产品。GLUCOPHAGE商标由默克公司注册，后授权美国Bristol-Myers Squibb Company施贵宝公司联合推广。1999年11月17日，施贵宝公司向FDA提出GLUCOPHAGE XR 500MG的注册申请， 2000年10月16日GLUCOPHAGE XR 500MG在美国首次注册成功，2000年11月1日在美国首次上市。GLUCOPHAGE XR 750MG由施贵宝公司于2003年3月3日由美国批准，现为FDA参比制剂，该规格我国尚无进口产品。施贵宝公司在美国申请的专利，公开号：US 6475521和6660300，均将于2018年3月19日到期失效。

GLUCOPHAGE XR在美国成功上市后，相继在拉脱维亚，法国，英国，巴西，波兰，斯洛伐克，捷克共和国和罗马尼亚等多国注册并上市。至2012年，盐酸二甲双胍缓释剂已占据美国治疗糖尿病药物市场的 28%。

2003年10月8日该药在中国获批，产品于2014年5月上市。

下表列举全球主要国家的盐酸二甲双胍缓释片制剂上市时间。

表1盐酸二甲双胍缓释片制剂上市国家及时间

多家公司递交仿制Glucophage XR（盐酸二甲双胍）缓释片剂的ANDA，包括Actavis，Amneal，Apotex，Aurobindo，Barr（现Teva），Cobalt（现Watson），Impax，Intellipharmaceutics，Inventia Healthcare，Mylan，Neurosci，Nostrum，Ranbaxy，Sandoz，Sun，Teva，Torrent，Watson和Zydus。

2）国外盐酸二甲双胍缓释制剂使用情况

FDA橙皮书数据库中收载了三家参比制剂，分别为

①BRISTOL MYERS SQUIBB公司于2000年10月13日上市，商品名：GLUCOPHAGE XR，2000年10月13日上市规格：750g（RLD）、500mg。

②ANDRX LABS LLC公司于2004年4月27日上市，商品名：FORTAMET，规格：1g（RLD）、500mg。

③SANTARUS INC公司于2005年11月3日上市，商品名：GLUMETZA，规格：1g（RLD）、500mg。

欧洲药监局，日本药监局，日本橙皮书均未检索到盐酸二甲双胍缓释片相关信息。

3）国内使用情况

在中国，拟评价的品种属于国家《基本医疗保险药品目录》。

目前在国家食品药品监管总局数据库中，检索到盐酸二甲双胍缓释片的批准文号共47个，其中0.5g规格的批件为44个(含1个盐酸二甲双胍缓释片Ⅱ，渗透泵控释型缓释片，都乐宁)，0.25g规格的批件为3个。

我国147城市医院数据［5］显示，2011年及2013年至2015年GLUCOPHAGE缓释片的销售金额分表为3627332.15元/2860279.34元/2923850.07元/916442.2元。2003年10月8日该药在中国获批后，最新发证时间为2012年2月21日。

GLUCOPHAGE XR 500MG是我国目前获批进口的该类制剂的唯一药品及唯一规格，中国上市产品产地为美国，由中美上海施贵宝制药有限公司分包装。

二、药理毒理学研究^[2]

1、药理作用

二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。其药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同。二甲双胍降低肝糖原异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺脲类药物不同，二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖（除特殊情况，见{注意事项}），也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，虽可降低空腹血胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应，但通常胰岛素的分泌没有变化。

2、毒理研究　

大鼠（服药104周）和小鼠（服药104周）服药剂量分别达到900mg/公斤/日，1500mg/公斤/日，按体表面积的换算大约相当于在人类所推荐的每日最大用量2000mg的四倍。无论是雄性还是雌性小鼠都没有发现二甲双胍的致癌作用，同样在雄性大鼠也没有发现致肿瘤作用，但是使用二甲双胍900mg/公斤/日治疗的雌性大鼠良性子宫基质小息肉发生率增加。

Amds(S.typhimurium)实验、基因突变实验（小鼠淋巴瘤实验）、染色体畸变实验（人淋巴实验）等体外实验中未进二甲双胍致突变作用。小鼠体内微核实验结果也是阴性的。

当即与600mg/公斤/日剂量的二甲双胍治疗时雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影响，这一剂量通过体表面积的换算大约相当于在人类推荐每日最大用量的三倍。但是，除非必须，不推荐妊娠妇女使用本品。

在近期研究结果强烈提示妊娠期间血糖水平异常导致先天异常的发生率明显增加。大量的试验建议妊娠期间应当使用胰岛素使血糖尽可能接近正常水平。

3、药代动力学研究

本品为一层双亲水的多聚体成型片系统。盐酸二甲双胍与一个控制药物释放的多聚体结合形成“内相”，然后将分离的颗粒合并成第二个多聚体的“外相”。服药后，胃肠液的液体进入片剂导政多聚体水化膨胀。药物从胶状成型片以弥散的方式缓慢释放，这一过程与pH无关。水化的多聚体系统不是坚硬的，随着胃肠道正常的蠕动而崩解。片剂内在的有生物活性的成分在整个胃肠道过程中保持完整，并以软化的水化物形式从粪便中排泄。

国内进行的本品与盐酸二甲双胍片药代动力学和生物等效性试验结果表明，单剂口服本品，达峰中位时间约7小时（4至10小时）。单剂口服本品和盐酸二甲双胍片各1.0克，本品Cmax约低于盐酸二甲双胍片20%，但按AUC计算，两种制剂具生物等效。稳定状态下，每日给予一次本品0.5克到2.0克，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)低于浓度比例。但本品2.0克每日1次口服与盐酸二甲双胍片1.0克每日两次口服具生物等效。重复服用本品，未见二甲双胍在血浆中蓄积。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，主要以原型从尿中排泄，不经肝脏代谢和胆道排泄。本品血浆清除半衰期约为4至5小时，与盐酸二甲双胍片类似。每天一次给药，5至6天左右后，每天血药谷浓度无显着性差异，提示达稳态。虽服用本品的二甲双胍吸收量(AUC)在进食后大约增加50%，但是进食对血浆峰浓度(Cmax)和达到血浆峰浓度的时间(Tmax)没有影响。高脂和低脂饮食对本品的药代动力学具有类似的作用。肾功能正常的2型糖尿病人服用本品的药代动力学与正常人相似。肾功能不全患者，二甲双胍血浆半衰期延长，肾清除下降与肌酐清除率下降一致。尚无肝功能不全患者使用二甲双胍的药代动力学资料。健康老人服药后二甲双胍的血浆总清除降低，半衰期延长，血浆峰浓度升高，提示二甲双胍药代动力学随年龄改变主要是因肾脏功能的改变。因此年龄在80岁以上的患者不推荐选用本品治疗，除非测定肌酐清除率提示肾功能没有降低。本品药代动力学在男女性别间无差异。

三、国内外相关临床资料综述

1.国内外研究情况

大量循证医学资料证实，二甲双胍单剂使用可降低空腹血糖 3-4 mmol /L , 降低餐后血糖4.7mmol /L ，HbA _1c下降1 % ~ 2% 。ADOPT研究显示，在随访的 5年中，二甲双胍组体重得到长期有效控制，明显优于罗格列酮和格列本服组^[1]。U KPDS34试验^[3]表明，与传统降糖药及胰岛素相比，二甲双胍除了降低超重T2DM患者42 %的糖尿病相关死亡外，还使心肌梗死发病率降低3 9 % ，脑卒中风险降低约41 %。结果证实，二甲双胍是证据确凿地可以降低大血管并发症和全因死亡率的降糖药物。

美国国立卫生研究所的糖尿病预防计划 ( DPP )研究^[4]得出结论，糖耐量减低患者(IGT ) 服用二甲双胍 ( 1700 mg / d ) 干预治疗，可以使糖尿病发生率下降31% ，而且这种效果无性别、种族和民族的差异。

2.临床应用情况

杨文英等[5]对糖耐量减低患者进行的三年前瞻性研究显示，IGT人群每年糖尿病自然发病率为11.6%；一般生活方式干预治疗，每年糖尿病发病率为8.2%； 二甲双胍干预治疗，每年糖尿病发病率为4.1 %， 表明二甲双胍能够降低 IGT人群糖尿病的发病率，减轻胰岛素抵抗的同时，延缓糖尿病的自然发展， 使 IG T 明显改善。与此同时， 陆菊明等^[6]在糖耐量低减病人的干预研究中发现，二甲双胍能降低该类患者的空腹血糖和服糖后1h血糖, 因此可延缓向2型糖尿病的转变。

纪立农等^[7]对2型糖尿病患者服用二甲双胍缓释片的有效性和安全性进行了随机对照试验，结果显示二甲双胍缓释片与同剂量普通片拥有同等的降糖效能，但是缓释片更能降低2型糖尿病患者低密度脂蛋白的水平，对降低2型糖尿病患者的心血管风险具有实际意义。

杨毅等^[8]对150例2型糖尿病患者进行多中心随机对照试验，评价二甲双胍缓释片的降糖效能，结果显示二甲双胍缓释片的降糖效能以及对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的影响与相同剂量的二甲双胍普通片基本相似， 且不良反应轻微。

在一项二甲双胍与胰岛素联合应用的研究^[9]中，45例2型糖尿病患者随机分为胰岛素联合二甲双胍治疗组和单纯胰岛素治疗组，结果发现联合组血糖达标时间短、胰岛素用量少、低血糖发生率低。由此说明胰岛素联合二甲双胍强化治疗2型糖尿病其综合效果优于单纯使用胰岛素治疗。

石亚荣等^[10 ]随机对照分组研究了152例2型糖尿病患者服用二甲双胍缓释片的临床疗效和不良反应，结果显示二甲双胍缓释片组的有效率（90.79%）明显高于盐酸二甲双胍普通片组（71.05%），差异显著具有统计学意义（P＜0.05）。不良反应发生率为3.95%，经过对症治疗不良反应很快消失。

吴向红等^[11]对90例2型糖尿病患者盐酸二甲双胍缓释片治疗的临床效果，结果显示同治疗前相比，两组患者的 HbA1c、FPG、TG、TC 指标均明显改善，两组患者治疗后相关临床指标比较差异无统计学意义 (P>0.05)，不良反应的发生情况比较差异无统计学意义(P=0.19>0.05)。提示盐酸二甲双胍缓释片同盐酸二甲双胍普通片具有相同的生物等效性，是一种有效的2型糖尿病治疗药物

参考文献：

[1] 梁凯,陈丽.二甲双胍缓释片的临床应用与评价[J].药品评价,20118(1):23-26.

[2] Glucophage XR^Ò说明书Ò

[3] UK Prospective Diabetes study(UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34) [J].Lancet,1988,352:854-865.

[4] Knowler WC,Barret-Connor E,Foeler ST,eet al.Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin[J].N Engl J Med,2002,346(6)”393-403.

[5] 杨文英，林丽香，齐金吾，等.阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病预防的效果-多中心3年前瞻性观察[J].中华内分泌代谢杂志,2011, 6 (3): 131-134.

[6] 陆菊明，潘长玉，田慧，等.二甲双胍和食物纤维在糖耐量减低人群向 2型糖尿病成长中的干与干与浸染[J].中国糖尿病杂志,2002,10(6):340-343.

[7] 纪立农,陈颖丽,高蕾莉,等.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病的随机对照 临床研究[J]中国处方药,2006 ,5 (50) :64-65.

[8] 杨毅,季秀娟,杨金奎,等.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病的临床研究[J] .中国临床药理学杂志,2007,(3): 174-176.

[9] 唐志浩,徐贞,杨华.胰岛素泵联合二甲双胍强化治疗2型糖尿病的临床探讨[J] .检验医学与临床,2009,5 (10 ) :777-778.

[10] 石亚荣,郑艳.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病的疗效观察[J].中国医药指南,2012,10(30):482-483.

[11] 吴向红.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病临床效果探讨[J].中国实用医药,2015,10(22):152-153.